Stephen W。 Michnick教授团队发现二甲双胍能降糖、防癌抗癌,甚至还能抗衰老、抗雾霾

文章作者:管理一号 | 2019-01-05
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二甲双胍被誉为神药,但它依旧神秘。

大量的研究证实二甲双胍能降糖、防癌抗癌,甚至还能抗衰老、抗雾霾;但遗憾的是,这些功效背后的分子机制至今鲜为人知。

近日,加拿大蒙特利尔大学的Stephen W。 Michnick教授团队,由他们开发的一项新技术,让我们可以一窥二甲双胍在分子层面对生命体的神奇影响。

根据这项技术,他们发现二甲双胍至少能影响745种蛋白的活性,而这些蛋白按照功能分属代谢、信号传递、转运等4大类。在一定程度上,让我们理解了二甲双胍兼具降糖、防癌抗癌和延缓衰老的原因。他们的这项研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上[1]。

 

Michnick教授的表情很喜感

从1656年,英国植物学家兼医生Culpeper首次报道山羊豆能降血糖[2];到1922年,爱尔兰化学家首次合成出二甲双胍[3];再到2011年,二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物清单[4]。

二甲双胍已经成为全世界处方量最大的口服降糖药。不过,二甲双胍进入人体之后,结合的靶点到底是啥,现在还不清楚,有的说可能是单靶点,有的说应该是多靶点[5]。

搞不清楚药物的作用靶点,就不能深入地知道疾病,难以开发更加有效的药物。其实啊,现在不少药物都面临这样的问题。

Michnick教授团队认为,现在的技术手段都不好使啊。所以他们基于蛋白片段互补分析(PCA)技术,开发了“同源物动力学”蛋白片段互补分析(hdPCA)技术。

 

蛋白在细胞内的命运,以及hdPCA

这个技术看名字挺复杂,其实也确实非常复杂。

简略来说,是这样的。在自然界中啊,有些蛋白质比较独特,把它分成两段,这两段都没有功能,一旦这两段蛋白相遇,它们就会结合在一起,组成完整蛋白,对应的功能就会恢复正常。这就是所谓的蛋白片段互补。

比如,对细胞存活和增殖至关重要,催化二氢叶酸还原成四氢叶酸,为嘌呤和胸苷酸组成供给前体的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)。

假如奇点糕想研究某两个蛋白质(X和Y)之间是否有相互作用,可以在DHFR已经缺失的细菌里,把DHFR的前半截连在X上,把DHFR的后半截连在Y蛋白上,然后在培养基里加入二氢叶酸。你应该猜到了。假如这个细菌活下来了,那就说明,X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了,DHFR的功能恢复了;如果细菌都死了,那就说明X蛋白和Y蛋白没有结合。

这个就是蛋白片段互补分析(PCA)技术了。

 

先看看hdPCA的技术原理,再看后文

不过呢,Michnick教授团队要研讨的不是蛋白质之间的相互作用,而是在药物的处理下,单个蛋白质的状况。所以他们对PCA技做了改善,将报告基因的两段都连在同一个蛋白上,然后经过有性生殖取得杂合子(如上图)。假如某种蛋白起作用需求本身聚合,那么这种聚合就会让细胞生;假如这个蛋白发挥作用恰巧不需求本身聚合,那么就死亡

你或许也看出来了,这种办法会漏掉那些发挥作用不需要聚合的蛋白。当然这就是这个办法的缺点,不过有研究表明,生物体内的蛋白复合物份额或许并不低,有些生物至少有50%的蛋白质要构成同源聚合物[6]。

技术平台在酵母体内搭建好之后,研究人员首先用免疫抑制剂雷帕霉素作为检验平台可靠性的药物。这个药物不作用靶点明确,并且还有比较齐全的数据库能够用来验证这个平台的分析结果[7]。

雷帕霉素的分析结果不验证了hdPCA平台的可靠性,而且还发现蛋白片段互补信号低,也就是某个蛋白成同源聚合体的能力弱,与蛋白活性降低相关;反之,与蛋白活性增强相关。

这些研究成果,为研究靶点不明确的二甲双胍奠定了良好的基础。

 

四大版块儿的众多蛋白活性受影响

当研究人员用二甲双胍来选时,他们发现有342个蛋白的信号增强,403个蛋白的信号减弱。研究人员把这745个蛋白分成了代谢、信号传导和调节、转运和其他它过程等4大类。

从糖代谢的角度而言,之前有研究表明,二甲双胍可以刺激细胞摄取葡萄糖,降低糖异生和细胞呼吸能力,并加甘油和乳酸的浓度[8]。hdPCA筛选显示,参与葡萄糖转运的蛋白信号增加,降解糖异生酶的蛋白信号增加,以及甘油和乙醇生产的酶信号增加;而柠檬酸循环和氧化磷酸化相关的蛋白hdPCA信号降低。这与之前的发现相吻合。

 

看看这个图,二甲双胍几乎影响了糖代谢通路上的大部分蛋白(蓝色代表活性增强,红色代表活性被抑制),让糖“有去无回”

从衰老和癌症的角度而言。二甲双胍处理之后,与衰老有关的蛋白hdPCA信号降低,这与之前在长寿酵母中观察到的结果相同。且,促进乳腺癌的TOR通路信号也降低,说明也受到了二甲双胍的抑制。有趣的是,二甲双胍似乎能够促进DNA的修复,因为与DNA修复相关的蛋白信号显著升高。看来,二甲双胍抗癌防癌是有根据的。

最后,让研究人员感到惊喜的是,二甲双胍对细胞铁代谢的影响。从hdPCA信号的变化来看,二甲双胍似乎导致细胞表现出全面的铁缺乏现象。实际上,在铁被限制的情况下,研究人员已经在多种生物中观察到呼吸功能降低、葡萄糖摄取增加、甘油产量增加、TOR途径抑制、寿命增加和DNA修复激活。这也暗示,铁代谢途径,可能是二甲双胍作用的重要靶点。

总之,Michnick教授团队的这项研究,让我们对二甲双胍之神,有了一定的认识。之后想要进一步研究二甲双胍对详细疾病的作用机制,这个研究里面有丰富的资料值得去挖掘。 

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