华人科学家陈列平与团队发现一条全新肿瘤免疫抑制通路

文章作者:管理一号 | 2019-01-07
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近来,癌症免疫治疗再次迎来重大突破!

  闻名华人科学家陈设平教授领导的团队发现,肿瘤能经过一条全新的通路按捺免疫系统,完结免疫逃逸。肿瘤悄悄踩住了免疫系统另一个刹车,而这种现象在多种癌症中都存在。

  这个发现或许能够解说现有免疫疗法在许多患者中无法发挥作用的原因。更重要的是,关于肿瘤新式免疫逃脱机制的解析,将协助咱们霸占更多类型的癌症,使越来越多更多的患者获益!这项效果宣布在世界尖端学术期刊《细胞》上[1]。

 

陈列平教授

在肿瘤免疫范畴深耕数十年,陈教授深知免疫治疗还存在许多问题没有解决。

  “只要25%-30%的肿瘤选用PD-1/PD-L1通路来按捺免疫反响,而其他肿瘤用了别的的分子通路或机理来逃脱免疫反响的进犯,关于这些机理咱们知之甚少。”陈设平教授说道[2]。 

  而他的团队也正朝这个方向尽力,寻觅PD-1-PD-L1等通路之外的免疫逃逸机制。

  陈教授将目光锁定在T细胞的一个免疫检查点受体——LAG-3(淋巴细胞活化基因3)上。这个LAG-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子,它能按捺T细胞的增殖、活化和效应功用,保持体内的免疫稳态[3]。

  可是,现在人们还不断定LAG-3的首要配体是什么,也就是说还不知道这个刹车是谁踩的。咱们需求找到这个配体,由于它可能成为肿瘤的爪牙。

  可是要找到这个潜在的爪牙可不简单。

  工欲善其事,必先利其器。

  陈设平团队开发出了一个根据基因组的受体挑选渠道——GSRA[4],来寻觅“爪牙”的踪影。

  这个GSRA技能的原理,是将人类的排泄蛋白加上一个跨膜结构域,使其能在细胞外表中表达,而所要寻觅的配体也躲藏在其间。若配体能与带有抗体标签的LAG-3受体相互作用,就能经过抗体引起荧光改变,而这种改变能用激光扫描仪检测到。

 

GSRA系统

经过这个技能渠道,陈教授团队发现一个叫FGL1的蛋白与LAG-3受体结合很严密。

  随后,研究人员对这个FGL1蛋白的功用进行了检测。

  当用FGL1蛋白去结合T细胞外表的LAG-3受体,的确发现T细胞的增殖受到了按捺,免疫活性也受到了影响。

  不过,FGL1蛋白毕竟是机体本身表达的蛋白[5],它在机体内是有其作用的。

  当科研人员将在小鼠中将FGL1基因敲除时,发现在这些小鼠在晚年时发生了自发性皮炎,这是一种本身免疫疾病。这表明FGL1蛋白在机体中是发挥免疫调节作用的,保持晚年的免疫稳态。

  可是,FGL1蛋白的这种免疫按捺功用是否会被肿瘤使用呢?

  在LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植肿瘤后,发现肿瘤成长显着受到了按捺。这说明FGL1- LAG-3通路的确在肿瘤的开展中发挥了作用。

  当用单抗按捺肿瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白时,也能起到按捺肿瘤的作用。而将T细胞消除后,这种按捺就不存在了。

  这进一步证明了肿瘤能经过FGL1蛋白激活T细胞的LAG-3受体,按捺T细胞,完成免疫逃逸。而这一进程是独立于已知的免疫逃逸机制(如PD-1-PD-L1等)的,这是一条全新的免疫逃逸机制。

 

阻断FGL1- LAG-3通路可以抑制肿瘤

当然,以上试验都是在小鼠体内进行的,那在人体内是否也如此呢?

  其实正常情况下,FGL1蛋白的表达是被局限于正常的肝脏和胰腺安排中。

  可是当研究人员查询肿瘤相关的数据库时,却发现许多实体瘤中,包含肺癌、前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌以及乳腺癌,都呈现表达显着上调的现象,而在肺癌中的份额最高。

  随后,他们也经过试验证真实许多人类肿瘤安排中,FGL1蛋白的表达确实是上调的,特别对错小细胞肺癌。

  已然FGL1- LAG-3免疫按捺通路是独立于PD-1-PD-L1通路的,这暗示在FGL1- LAG-3被激活的肿瘤中,只是按捺PD-1-PD-L1通路可能是不行的。

  事实上,当研究者检测了承受PD-(L)1按捺剂医治的患者(包含非小细胞肺癌和黑色素瘤)血清中FGL1蛋白的含量时, 发现FGL1蛋白水平高的患者医治作用更差,生存期更短。这表明FGL1蛋白水平或许能够作为猜测PD-(L)1按捺剂医治作用的生物标志物。

 

FGL1蛋白水平高的患者免疫治疗效果更差

  


 

联合治疗的效果是最好的

当然,在人体中的作用仍是要看终究临床试验的成果。可是从现有的依据看,潜力是非常大的,这也让我们充溢等待。

  陈设平教授在这个发现为免疫疗法弥补一块重要的拼图,或许能够处理现在PD-(L)1抑制剂效果缺乏的问题,使得免疫治疗愈加完善,让更多的患者获益!更重要的在于这或许预示着一种新的抗癌战略。将这两条通路一起按捺,或许能够补偿PD-(L)1按捺剂医治作用欠安的缺点。

  在小鼠中的试验证明了这一点。

  当研究人员将肿瘤小鼠的这两条通路一起按捺时,发现医治作用要显着好于只按捺其间一条。联合医治的小鼠生存期更长,肿瘤负荷更少。
 
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